Drew Blythe Barrymore es descendiente de la legendaria saga Barrymore.
Entre sus ilustres antepasados se encuentran John Barrymore, Ethel Barrymore, Lionel Barrymore y Dolores Costello. Su padre es el actor John Barrymore Jr. (también llamado John Drew), y su madre la escritora y actriz Ildiko Jad, apodada Jaid.
Su padrino es el famoso director Steven Spielberg y su madrina la actriz Anne Strasberg.